醫用藥品凍干機設備GMP驗證的步驟及內容！

一、 制藥裝備的驗證

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（1998年修訂版）》關(guān)于第四章設備的要求摘抄如下：

第三十一條：設備設計、選型、安裝應符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修、保養，并能防止差錯和減少污染。

第三十二條：與藥品直接接觸的設備表面應光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品。設備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染。

第三十三條：與設備連接的主要固定管道應標明管內物料名稱(chēng)、流向。

第三十四條：純化水、注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生和污染。儲罐和輸送管道所用材料應無(wú)毒、耐腐蝕。管道的設計和安裝應避免死角、盲管。儲罐和管道要規定清洗、滅菌周期。注射用水儲罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。

第三十五條：用于生產(chǎn)和檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等，其適用范圍和精密度應符合生產(chǎn)的檢驗要求，有明顯的合格標志，并定期校驗。

第三十六條：生產(chǎn)設備應有明顯的狀態(tài)標志，并定期維修、保養和驗證。設備安裝、維修、保養的操作不得影響產(chǎn)品的質(zhì)量。不合格的設備如有可能應搬出生產(chǎn)區，未搬出前應有明顯標志。

第三十七條：生產(chǎn)、檢驗設備均應有使用、維修、保養記錄，并由專(zhuān)人管理。

制藥裝備主要圍繞以上七個(gè)方面展開(kāi)實(shí)施驗證。對于驗證的信息可從國內、國外相關(guān)資料信息獲得。

如：《制藥企業(yè)GMP管理實(shí)用指南》鄧海根主編，中國計量出版社出版；

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程》（國家藥品監督局培訓中心組織編寫(xiě)）朱世斌主編，化學(xué)工業(yè)出版社出版。

《藥品生產(chǎn)驗證指南》由國家醫藥管理局推行GMP、GSP委員會(huì )編，中國醫藥科技出版社出版。

《藥品GMP文件化教程》李鈞編著(zhù)，朱世斌主審。中國醫藥科技出版社出版。

《無(wú)菌制藥工藝的驗證》【美】弗里德里克·卡利登、詹姆斯·艾蓋洛柯編，上?？茖W(xué)普及出版社出版。對制藥工藝驗證作了詳細介紹。與凍干機有關(guān)的驗證可參見(jiàn)對冷凍干燥工藝的驗證。

《制藥機械GMP技術(shù)（宣傳資料匯編）》由上海醫藥設計院，國家經(jīng)貿委制藥機械技術(shù)中心站出版式，傳遞蕞新國內制藥機械GMP相關(guān)技術(shù)。

*曰美歐關(guān)于凍干藥品無(wú)菌要求的規定：

1） EU-GMP Annex1 9/’03改定

2） ISO13408-1 Aseptic processing of health care products

3） FDA：Guidance for industry sterile drug products by asepitic processing(Draft)8/’03

二、凍干機驗證：

   冷凍干燥技術(shù)因其具有在低溫度下進(jìn)行干燥，對于許多熱敏物質(zhì)不會(huì )發(fā)生變性或失去生物活力，且物質(zhì)中的一些揮發(fā)性成份損失??；在干燥過(guò)程中微生物的生長(cháng)和酶的作用幾乎不變，保持了原來(lái)的結構；干燥后的物質(zhì)疏松多孔復水性好；制成品為干粉狀態(tài)，穩定性好，易于長(cháng)期保存其有效成份。因此凍干技術(shù)在制藥企業(yè)得到廣泛應用。凍干機是凍干生產(chǎn)過(guò)程中的主要工藝裝備， 制品中的水分由它來(lái)去除。制品在凍干腔室內的無(wú)菌狀態(tài)下完成干燥、解吸，除去水分和全壓塞等操作。

   由于藥物制品的多樣性，以及制造工藝過(guò)程的差異和一些行業(yè)的特殊要求，導致對制藥裝備有一些特別的要求。在這類(lèi)要求中，尤其以藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范（GMP）蕞為突出?！吨扑幯b備實(shí)施GMP指南》中第三篇《制劑機械》，第四章《粉針劑械與設備》，第九節《冷凍干燥機》（作者西南藥業(yè)股份有限公司 錢(qián)應璞）中，圍繞凍干機怎樣來(lái)適應GMP規范的要求，及凍干機的驗證作了詳細介紹。

   現有國內凍干機的驗證主要結合國內大型*制藥廠(chǎng)、外資企業(yè)、藥機廠(chǎng)的經(jīng)驗及進(jìn)口凍干機的相關(guān)驗證經(jīng)驗，再根據、國內的相關(guān)資料匯總成驗證方案實(shí)施驗證。

   安裝確認、運行確認和性能確認一般由藥機廠(chǎng)和制藥廠(chǎng)共同完成。藥機廠(chǎng)通過(guò)運行確認，將凍干機調至適當的工作狀態(tài)，同時(shí)培訓了用戶(hù)的人員，制藥廠(chǎng)的人員則通過(guò)運行確認學(xué)習了操作、曰常維護保養的技巧并進(jìn)行了驗收。

圖6-2凍干機驗證步驟

在此主要介紹凍干機驗證的設計確認（DQ）、安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）、性能確認（PQ）四部分內容以供參考。

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1）設計確認（DQ）：通常指對項目設計方案的預審查。包括平面布局、水系統、凈化空調系統、待訂購設備對生產(chǎn)工藝適用性的審查，及對供應廠(chǎng)商的選定。設計確認被認為是項目及驗證的關(guān)鍵要素，因為設計方面的失誤往往會(huì )造成事后難以彌補的先天性缺陷。

    對于制藥設備，由于品種多，且涉及專(zhuān)業(yè)面較廣，制藥廠(chǎng)不可能全掌握，所以一般設計確認采用兩種方式進(jìn)行，一種對于特別熟悉的設備可將設計思想、理念、達到的標準要求、使用條件告知藥機廠(chǎng)，待設計好后由雙方對設備進(jìn)行預確認。另一種對不熟悉的設備可將使用條件，要求達到的性能指標告知藥機廠(chǎng)，委托藥機廠(chǎng)設計確認。

    設計凍干機時(shí)，首先要考慮到目的和要求，技術(shù)性能要有一定的*性、滿(mǎn)足合同要求的各項指標，從選材、設計結構、各系統性能方面確認是否適合制藥廠(chǎng)的生產(chǎn)工藝、便于安裝、維修保養、清洗、消毒等方面的要求，以滿(mǎn)足GMP的要求。

表6-3

2）安裝確認（IQ）：主要是指機器設備安裝后進(jìn)行的各種系統檢查及技術(shù)資料的文件化工作。

      IQ1（作為藥機廠(chǎng)需確認的內容）：在公司進(jìn)行安裝確認，確保機器各部件、系統按設計圖紙要求組裝,以達到設備的性能要求，保證設備調試運行正常。

IQ2（作為制藥廠(chǎng)需確認的內容）：

      1、 凍干機所提供技術(shù)資料的核查，（如設備、儀表、材料的合格證書(shū)、設備總圖、操作說(shuō)明、安裝說(shuō)明書(shū)、備品備件清單、產(chǎn)品裝箱清單等，）確認是否齊全，并根據所提供的資料對設備、備品備件的檢查驗收，檢查到貨與清單是否相符、是否與訂貨合同一致。

       2、 設備的安裝檢查：設備的安裝位置是否合適，配套的公用工程、管路焊接是否光潔，所配備的儀表精度是否符合規定要求，安裝是否符合供方提出的安裝條件。

表6-4 安裝確認

3）運行確認（OQ）：為證明設備或系統達到設定要求而進(jìn)行的各種運行試驗及文件化工作。

安裝確認合格后再進(jìn)行運行確認,按調試程序對機器進(jìn)行調試后,按凍干機操作規程操作確認凍干機空載各項技術(shù)指標能否達到設定要求的一系列活動(dòng)。

表6-5運行確認

4）性能確認（PQ）：就生產(chǎn)工藝而言常指模擬生產(chǎn)試驗。

    通過(guò)模擬生產(chǎn)考察凍干機運行的可靠性、主要運行參數的穩定性，證明凍干機是否達到設計標準和GMP有關(guān)要求而進(jìn)行的系統性檢查和試驗。性能確認時(shí)至少應草擬好有關(guān)的標準操作規程和批生產(chǎn)草案，按草案的要求操作設備，觀(guān)察、調試、取樣并記錄運行參數。

    在我公司（藥機廠(chǎng)）凍干機通常用水代替制品進(jìn)行蕞大捕水量試驗。

    在制藥廠(chǎng)根據產(chǎn)品的特點(diǎn)設計工藝運行條件，所用原料多數情況下可用替代品替代，且模擬生產(chǎn)至少應重復三次。但對于已使用過(guò)同類(lèi)凍干機，且凍干機運行較穩定，人員已有一定同類(lèi)設備實(shí)際運行經(jīng)驗的生產(chǎn)線(xiàn)，也可跳過(guò)模擬生產(chǎn)，直接進(jìn)行試生產(chǎn)。

表6-6 性能確認

5）產(chǎn)品驗證（PV）：指在特定監控條件下的試生產(chǎn)。在試生產(chǎn)期間，為了在正式投入常規生產(chǎn)時(shí)能確有把握地控制生產(chǎn)工藝，往往需要抽取較多樣品，包括半成品及環(huán)境監控（必要時(shí)）的樣品，并需對試生產(chǎn)獲得的產(chǎn)品進(jìn)行加速穩定性考察試驗。

    除以上提到的驗證內容外，凍干機還有一些要求更加詳盡的驗證內容：如對凍干機滅菌效果的驗證；在位清洗驗證；氣體過(guò)濾器性能驗證；控制程序驗證；凍干曲線(xiàn)驗證等等，有關(guān)內容可參見(jiàn)相關(guān)資料。

上海拓紛機械設備有限公司?。?！